Sản xuất niken(II) chloride quy mô lớn nhất bao gồm việc cho axit clohydric tác dụng với quặng niken và các chất cặn thu được từ quá trình rang quặng chứa niken tinh chế.

Niken(II) chloride thường không được điều chế trong phòng thí nghiệm bởi vì nó không đắt tiền và có thời hạn sử dụng dài. Làm nóng phân tử ngậm nước hexahydrat trong khoảng 66–133 °C (151–271 °F; 339–406 K) cho phân tử đihydrat màu vàng, NiCl2·2H2O.[5] Hydrat chuyển sang dạng khan khi bị nung nóng trong thionyl chloride hoặc bằng cách nung nóng trong dòng khí HCl. Đơn giản chỉ cần làm nóng hydrat không có khả năng tạo muối đichloride khan.

NiCl 2 ⋅ 6 H 2 O + 6 SOCl 2 ⟶ NiCl 2 + 6 SO 2 + 12 HCl {\displaystyle {\ce {NiCl2.6H2O + 6SOCl2 -> NiCl2 + 6SO2 + 12HCl}}}

Quá trình mất nước của muối này tạo ra sự thay đổi màu sắc từ xanh lá cây sang vàng nâu.[6]

Trong trường hợp cần một hợp chất tinh khiết mà không có lẫn coban, có thể thu được niken(II) chloride một cách cẩn thận khi nung nóng niken(II) chloride hexamin:[7]

NiCl 2 ⋅ 6 NH 3 ⏞ hexamin niken(II) clorua → 175 − 200 ∘ C NiCl 2 + 6 NH 3 {\displaystyle \overbrace {\ce {NiCl2.6NH3}} ^{{\text{hexamin}} \atop {\text{niken(II) clorua}}}{\ce {->[175-200^{\circ }\mathrm {C} ]NiCl2{}+6NH3}}} (chàm)